Molekulaarsed šaperonid: valkude voltimise ja kokkupaneku abilised

Molekulaarsed chaperoonid on valgud, mis aitavad suurtel molekulidel kokku- või lahti voltida ning juhendavad valkude korrektset kokkupanekut. Nad ei moodusta lõplikku osa sihtstruktuuridest, vaid toimivad katalüütiliselt või abistavalt protsessi ajal — šaperonid sekkuvad siis, kui valkude voltumine on keeruline, aeglane või riskantne, ning eemalduvad, kui sihtstruktuur on saavutatud.

Peamised ülesanded

Ennetada agregeerumist: šaperonid seovad kokkukleepuvaid polüpeptiidahelaid ja takistavad nende mittetoimivate klompide tekkimist.
Abistada voltimist: teatud šaperonid (foldaasid) aitavad valkudel saavutada oma korrektse kolmemõõtmelise struktuuri, sageli ATP-sõltuva tsükli abil.
Montaaž: montaršaperonid aitavad volditud allüksustel kokku panna suuremateks makromolekulaarseteks struktuurideks, näiteks nukleosoomide kokkupanekul.
Transpordi ja kvaliteedikontrolli tugi: šaperonid osalevad valkude transloos organellide sisse (nt mitokondrid, endoplasmaatiline retiikulum) ja suunavad pöördumatult kahjustunud valgud lagundamiseks.

Tüübid ja mehhanismid

Šaperoneid on erinevaid, nii suuruse, struktuuri kui ka toimemehhanismi poolest. Levinumad grupid on:

Hsp70-perekond: seovad nascentseid (just sünteesitud) polüpeptiidihelaid ja takistavad nende ebaõiget kokkukleepumist; nende töö nõuab sageli ATP-i ja kofaktoreid.
Hsp60 / šaperoniinid (näiteks bakteriaalne GroEL/GroES): moodustavad kapsli-sarnase "anuma", kuhu valk võib spetsiaalses keskkonnas õigesti voltida; eukarüootidel on sarnane kompleks TRiC/CCT.
Hsp90: osaleb mitmete signaalivalkude ja ensüümide küpsemisel ning stabiliseerimisel, eriti proteiinid, mis seotud signaaliradadega.
Väikesed kuumustržaperonid (sHSP): toimivad sageli "holdaasidena" — hoiavad osaliselt volditud valke lahustuvana ning annavad hiljem teiste šaperonide kätte edasiseks voltimiseks.

Mõned šaperonid on eelkõige holdaasid, mis peatavad agregatsiooni ja hoiavad kliente ootel; teised on foldaasid, mis aktiivselt soodustavad voltimist. Paljudel juhtudel on protsess ATP-sõltuv ja hõlmab mitme subühikuga komplekside koordineeritud tsüklit.

Šaperonid ja Anfinseni dogma

Traditsiooniliselt eeldab Anfinseni dogma, et aminosuhtejärjekord määrab valgu lõplikku struktuuri ja see saab ilmneda iseenesest sobivates tingimustes. Šaperonide olemasolu näitab, et raku tingimustes ei pruugi voltumine alati toimuda lihtsalt iseenesest: keerukad või kergesti agregatsiooni kalduvad valgud vajavad abi, et saavutada funktsionaalne kuju kiirelt ja usaldusväärselt.

Roll raku proteostaasis ja haigused

Proteostaas: šaperonid on võtmeelemendid valkude koostamisel, kokkupandavate komplekside säilitamisel ja kahjustunud valkude suunamisel degradatsiooni (nt ubiquitin-proteaasoomi süsteemi) poole.
Haigused: šaperonite talitlushäired või ülekoormatus võivad soodustada valkude ebanormaalset aggregeerumist, mis on seotud neurodegeneratiivsete haigustega nagu Alzheimeri, Parkinsoni ja Huntingtoni tõbi. Samuti on šaperonid seotud vähirakkude ellujäämise ja resistentsusega.
Kliiniline tähtsus: šaperonid on huvipakkuvad sihtmärgid ravimite arendamisel — nii šaperonite inhibeerimine vähiravis (nt Hsp90 inhibiitorid) kui ka nende tugevdamine neuroprotektiivseks otstarbeks on aktiivse uurimistöö teemad.

Paiknemine ja spetsialiseerumine raku sees

Šaperonid esinevad laialdaselt nii tsütoplasmas kui ka organellides: mitokondriaalsed šaperonid (nt Hsp60) aitavad sealsetel valkudel foldida, ER-is toimivad šaperonid (nt BiP) toetavad valgude sünteesi ja kvaliteedikontrolli ning kloroplastides on samuti spetsiifilisi šaperoneid. Tuumas ja teistes rakkude struktuurides aitavad montaažikaperoonid kokkupandud allüksuste edasi liitmisel, moodustades näiteks ribosoomide või nukleosoomide kompleksid.

Koostöö ja regulatsioon

Šaperonid töötavad tihti koos kofaktorite ja co-šaperonidega (nt Hsp40/DnaJ, nucleotide exchange faktorid), mis määravad kliendi äratlemise kiirust ja validaablust. Stressi ajal (näiteks kuumushäire) suureneb šaperonite ekspressioon – seetõttu nimetatakse mitut neist kuumustrandsponding-valkudeks (heat-shock proteins, Hsp).

Kokkuvõtlikult on molekulaarsed šaperonid rakkude kvaliteedikontrolli, valkude voltimise ja suuremate struktuuride kokkupaneku vältimatu tugi — need tagavad, et valgud saavutaksid õige ja funktsionaalse kuju ning et rakk oskaks kahjustunud valke ohutult töödelda või eemaldada.

Bakteriaalse chaperooni kompleksi ülaltvaade

Küsimused ja vastused

K: Mis on molekulaarkaplan?

V: Molekulaarne chaperoon on valk, mis aitab valkude voldimisel.

K: Milline on molekulaarse chaperooni peamine roll?

V: Molekulaarse šaperooni peamine roll on valkude voldimine.

K: Kas molekulaarsed šaperoonid esinevad makromolekulaarsetes struktuurides nende struktuuride normaalsete funktsioonide ajal?

V: Ei, molekulaarsed šaperoonid ei esine makromolekulaarsetes struktuurides nende tavaliste funktsioonide ajal.

K: Milliseid asju teevad molekulaarsed šaperoonid valkudega?

V: Molekulaarsed šaperoonid suudavad voltida üle poole imetajate valkudest, voltida valke, kokku panna valke ja lahutada valke.

K: Milline oli esimene valk, mida nimetati šaperooniks, ja mida see tegi?

V: Esimene tšaperooniks nimetatud valk aitab kaasa nukleosoomide kokkupanemisele volditud histoonidest ja DNA-st.

K: Mis on üks chaperoonide peamisi funktsioone?

V: Chaperoonide üks peamisi ülesandeid on takistada polüpeptiidahelate ja allüksuste kokku kleepumist klompidesse, mis ei toimi.

K: Mis vahe on "holdaaside" ja "foldaaside" vahel?

V: "Holdaasid" toimivad agregatsiooni peatamiseks, samas kui "fodaasid" aitavad voltida valke, mis ei suuda seda ise teha.