Paul Modrich - Ameerika biokeemik ja Nobeli laureaat DNA parandamise eest

Paul Lawrence Modrich (sündinud 13. juunil 1946) on Ameerika Ühendriikide biokeemik, kes on tuntud oma põhjalike uurimuste poolest DNA ebakõla parandamise (mismatch repair) mehhanismide valdkonnas. Tema töö selgitas, kuidas rakkudes tuvastatakse ja parandatakse replikatsiooni käigus tekkinud valepaaritusi ning kuidas see protsess hoiab ära mutatsioonide kuhjumise. Ta sai 2015. aasta Nobeli keemiapreemia koos Aziz Sancari ja Tomas Lindahliga nende avastuste eest.

Paul Modrich sündis 13. juunil 1946 Ratonis, New Mexico osariigis Laurence ja Margaret Modrichi pojana. Tal on noorem vend Dave. Tema isa töötas bioloogiaõpetaja ning oli ka korvpalli-, jalgpalli- ja tennisetreener Ratoni keskkoolis, mille Paul lõpetas 1964. aastal.

Pärast keskkooliõpinguid jätkas Modrich kõrgkoolis ja omandas bakalaureusekraadi keemias Massachusettsi Tehnoloogiainstituudis (MIT) ning hiljem doktori kraadi biokeemias Stanfordi ülikoolis. Peale doktorantuuri töötas ta postdoktorina ja alustas akadeemilist karjääri, liitudes lõpuks Duke'i Ülikooli meditsiinikooli õppetooli koos uurimisrühmaga, kus ta on aastakümneid juhtinud laborit ja juhendanud noori teadlasi.

Uurimistöö ja tähtsamad avastused

Modrichi peamine teaduspanus on mismatch repair'i molekulaarse mehhanismi lahtimuukimine. Ta rekonstrueeris laboris mitmeid selle süsteemi komponente ja näitas, kuidas valgud tuvastavad valepaaritusi DNA-s, kuidas nad eristavad äsja sünteesitud (vigu sisaldavat) ahelat vanast ahelast ning kuidas vigased aluspaarid eemaldatakse ja DNA asemel sünteesitakse täpne jupike.

Nendes töödes kirjeldati olulisi valke ja samme, sealhulgas bakteriaalsetes süsteemides tuntud MutS-, MutL- ja MutH-valkude rolli, hemimetüleerimise kaudu toimuvat ahela eristamist (näiteks GATC-märgistuse ja Dam-metülaasi kontekstis) ning eksokunaasi poolt juhitud eksonukleolüütilist ekstsisiooni ja seejärel DNA polümeraasiga toimuva ümberseoste (resynthesis) etapiga parandamist. Modrichi tulemused olid olulised nii bakteriaalsete süsteemide mõistmiseks kui ka eukarüootsete MMR-valkude homologide tuvastamiseks ja nende rolli seostamiseks inimtervisega.

Oluline tähendus meditsiinis

Mismatch repair'i defektid on otseselt seotud teatud vähivormide ja pärilike haigustega. Näiteks pärilik mittesuurte polüüpide kolorektaalne vähk (tuntud ka kui Lynch'i sündroom või HNPCC) on põhjustatud sageli MMR-geenide (nt MLH1, MSH2) mutatsioonidest. Modrichi tööd aitasid mõista, miks sellised mutatsioonid põhjustavad genoomi ebastabiilsust, mikrosatelliitide ebastabiilsust ja suurenenud vähiriski, ning andsid aluse paremale diagnoosile ja uurimustele vähiravis.

Auhinnad, ametikohad ja pärand

Lisaks 2015. aasta Nobeli preemiale on Modrichi teadustöö pälvinud mitmeid rahvusvahelisi tunnustusi. Ta on töötanud pikkade aastate jooksul Duke'i Ülikooli teaduskonnas, juhendanud mitmeid doktorante ja postdoktorante ning avaldanud rohkelt refereeritud teadusartikleid. Tema töö mismatch repair'i alal on saanud aluseks edasiseks uurimistööks molekulaarbioloogias, genoomi stabiilsuse uurimises ja vähibioloogias.

Paul Modrichi uurimused on märkimisväärselt edendanud meie arusaama sellest, kuidas rakud säilitavad geneetilist informatsiooni ja kuidas selle säilimise häired viivad haigusteni. Tema avastused on nii põhi- kui ka rakendusbioloogia seisukohast üliolulised ning mõjutavad jätkuvalt teadusuuringuid ja kliinilist mõtlemist.

Otsing