Defensiinid — peremehe kaitsepeptiidid: toimemehhanism ja roll immuunsuses

Defensiinid – peremehe kaitsepeptiidid: kuidas väiksed katioonivalgud lõhuvad mikroobimembraane, kaitsevad immuunsust ja toetavad nakkuste vastu võitlemist.

Defensiinid on väikesed katioonivalgud, mida leidub loomadel ja taimedel. Need on peremehe kaitsepeptiidid. Nad toimivad bakterite, seente ja paljude viiruste vastu ning aitavad hoida limaskestade ja nahapinna mikrobioomi tasakaalu.

Defensiinidel on 18–45 aminohapet, sealhulgas kuus kuni kaheksa konserveeritud tsüsteiinijääki, mis moodustavad disulfiidsildade abil stabiilse kolmemõõtmelise struktuuri. Immuunsüsteemi rakkudel on need peptiidid, mis aitavad tappa fagotsütoositud baktereid. Nende rakkude hulka kuuluvad neutrofiilsed granulotsüüdid ja peaaegu kõik epiteelirakud. Enamik defensiinidest toimib mikroobirakkude membraaniga seondudes. Kui nad on sinna sattunud, teevad nad membraanile pisikesi auke, mis võimaldavad elutähtsate ioonide ja toitainete väljapääsu.

Struktuur ja klassid

Defensiine jagatakse peamiselt α- ja β-defensiinideks (mõnel imetajal leidub ka θ-defensiine). Struktuur ja tsüsteiinide paiknemine määravad klassi ning mõjutavad ka toimemehhanismi ja ekspressioonikohta. Inimestel on tuntud näiteks neutrofiilides leiduvad α-defensiini HNP1–4 ja soolestiku Panethi rakkudes toodetud α-defensiini HD5 ja HD6; β-defensiine (hBD1–4) toodavad peamiselt epiteelirakud.

Toimemehhanismid

Defensiinid kasutavad mitut vastastikku täiendavat mehhanismi:

• Elektrostaatiline seondumine: katioonilised peptiidid tõmbuvad ligi negatiivselt laetud mikroobimembraanidele (bakterite lipopolüsahhariidid, teatud seente membraanid), mis võimaldab neil membraaniga kontakti saada.
• Membraani häiring: peptiidid võivad moodustada poorid (pore formation), "vaiba" efekti (carpet model) või destabiliseerida membraani, põhjustades sisu lekkimist ja raku surma.
• Intratsellulaarsed sihtmärgid: mõned defensiinid suudavad tungida rakke ja siduda DNA/RNA või inhibeerida ensüüme, peatades mikroobi elutegevuse.
• Endotoksiini ja toksiinide neutraliseerimine: defensiinid võivad siduda ja neutraliseerida bakteri toksiine ning vähendada põletikulist vastust.

Roll immuunsüsteemis ja immuunregulatsioon

Lisaks otsesele mikroobitapmisele täidavad defensiinid olulist rolli immuunsüsteemi modulatsioonis:

• neid peetakse keemotaktilisteks signaalideks — nad meelitavad kohale immuunrakke (nt dendriitrakke, makrofaage ja T-rakke) ning mõjutavad nende küpsemist;
• nad võivad stimuleerida või pärssida tsütokiinide tootmist ning tugevdada liitvastust teiste immuunmolekulidega;
• osalevad haavade paranemises ja limaskestade barjääri taastamises ning mõjutavad angiogeneesi;
• mõjutavad mikrobikoosluse tasakaalu — soodustades kasulike bakterite ja vähendades patogeensete liikide paljunemist.

Ekspressioon ja regulatsioon

Mõned defensiinid avalduvad konstantselt (nt hBD1), teised on indutseeritavad infektsiooni või põletiku korral sõltuvalt Toll-laadsete retseptorite (TLR) aktivatsioonist, proinflammatoorsetest tsütokiinidest (nt IL-1, TNF) või mikroobsetest toodetest. Epiteelirakud, neutrofiilid, Paneth'i rakud ja muud leukotsüüdid võivad nende tootmist reguleerida vastavalt lokaalsele vajadusele.

Resistentsus ja piirangud

Mikroobid on arenenud mitmeid strateegiaid defensiinide eest kaitsmiseks: pindmise membraani laengu muutmine, proteaaside tootmine, biofilmi moodustamine, defensiinide sidumine aksessuaarsete valkudega või need efflux-mehhanismide abil eemaldada. Lisaks võib liigkasutus või kunstlike peptiidide ebapiisav kujundus viia toksilisuse ja lühikese toimeperioodini.

Kliiniline ja rakenduslik potentsiaal

Defensiine uuritakse kui alternatiive või täiendavaid ravimeid antibiootikumiresistentsuse vastu: sünteetilised või modifitseeritud peptiidid, lokaalsed ravivormid haavadele, nina- või naharavi ning vaktsiinide adjuvantid. Peamised väljakutsed on peptiidide stabiilsus proteaaside suhtes, toksilisuse minimeerimine inimese rakkudele, kulutõhus tootmine ja sobivate ravimvormide väljatöötamine.

Kokkuvõte

Defensiinid on mitmekülgsed, väikese molekulmassiga katioonivalgud, mis moodustavad immuunsüsteemi esmase kaitsebarjääri. Nad mitte ainult ei ründa mikroobe otseselt, vaid ka reguleerivad immuunvastuseid ja aitavad säilitada limaskestade tervist. Nende mõistmine ja rakendamine meditsiinis pakub palju võimalusi, kuid nõuab edasisi uuringuid stabiliseerimise, sihtimise ja ohutuse tagamiseks.

Küsimused ja vastused

K: Mis on kaitseväe luure?

K: Milliste patogeenide vastu võitlevad defensiinid?

K: Mitu aminohapet on defensiinidel tavaliselt?

K: Mis on defensiinide tsüsteiini jääkide otstarve?

K: Millised immuunsüsteemi rakutüübid sisaldavad defensine?

K: Kuidas defensiinid tapavad baktereid?

K: Kas ainult loomsed rakud sisaldavad defensine?

Otsing