Peremeesorganismi kaitsepeptiidid (antimikroobsed peptiidid): ülevaade

Peremeesorganismi kaitsepeptiidid (või antimikroobsed peptiidid) on osa kaasasündinud immuunvastusest. Neid leidub kõigis elusklassides.

Need toimuvad sissetungivate mikroorganismide vastu. Peptiidid tapavad gramnegatiivseid ja grampositiivseid baktereid. See hõlmab tüvesid, mis on resistentsed tavapäraste antibiootikumide suhtes. Peptiidid toimivad ka mükobakterite (sealhulgas Mycobacterium tuberculosis), ümbritsetud viiruste, seente ja isegi muundunud või vähirakkude vastu.

Need peptiidid on suurepärased kandidaadid meditsiiniliseks kasutamiseks. Nad täiendavad tavapärast antibiootikumiravi. Neil on lai tegevusulatus ja nad on bakteritsiidsed, mitte bakteriostaatilised. Nad vajavad bakterite hävitamiseks vaid lühikest kokkupuuteaega.

Prokarüootiliste ja eukarüootiliste rakkude kui antimikroobsete peptiidide sihtmärkide vahel on suured erinevused. Need peptiidid on tugevad, laia toimespektriga antibiootikumid. Erinevalt enamikust antibiootikumidest näib, et antimikroobsed peptiidid võivad parandada ka immuunsust, toimides immunomodulaatoritena (tugevdades immuunsüsteemi).

Toimemehhanismid

Antimikroobsete peptiidide peamised toimemehhanismid hõlmavad:

• Membraanintegratsiooni ja -hävituse mehhanisme (nt barrel-stave, toroidal pore või "carpet" mudel), mille tulemuseks on rakuinhubi lekkimine ja kiire bakteritsiidne toime.
• Intratsellulaarsed sihtmärgid: mõned peptiidid tungivad läbi membraani ja häirivad DNA, RNA või valkude sünteesi, ensümaatilist aktiivsust või rakuainete transporti.
• Endotoksiini neutralisatsioon: lipopolüsahhariidi (LPS) sidumine ja immuunvastuse modulatsioon, mis vähendab põletikulist kahjustust süsteemsetes infektsioonides.

Valikulisus prokarüootiliste ja eukarüootiliste rakkude vahel tuleneb peamiselt membraanide koostise erinevusest: bakterimembraanid on sageli negatiivse laenguga ja seetõttu atraktiivsed positiivselt laetud peptiididele, samas kui eukarüootsete rakkude membraanid sisaldavad rohkem kolesterooli ja neutraalseid lipiide, mis kaitsevad neid kahjustuse eest.

Liikide ja päritolu näited

Antimikroobsed peptiidid esinevad laialdaselt:

• Inimestel: defensiinid (alpha- ja beta-defensiinid) ning kathelsiidiin LL-37.
• Imetajatel ja lindudel: erinevad kathelsiidiinid ja defensiinid.
• Taimedel: väiksed peptiidid, mis aitavad vastu seentele ja bakteritele.
• Putukatel ja kahepaiksetel: cecropinid, magaininid jt, mis on paljude uurimiste objektiks.

Kliiniline potentsiaal ja rakendused

Antimikroobsed peptiidid on uuritud mitmesugusteks rakendusteks:

• Topilised preparaadid (haavade ja nahainfektsioonide ravi) — selles valdkonnas on viimasel ajal enim edu, kuna nahale paikne manustamine vähendab süsteemset toksilisust.
• Adjuvantravi antibiootikumide kõrval, kus peptiidid võivad suurendada antibiootikumide efektiivsust või toimeid biofilmi vastu.
• Antiviraalsed ja antimükootilised rakendused ning uurimus vähirakkude vastu toimivate peptiidide kohta (immunomodulatsioon, otsene tsütotoksilisus või tuumori mikro­keskkonna mõjutamine).
• Veterinaaria ja põllumajandus, kus peptiidid võivad asendada või vähendada traditsiooniliste antibiootikumide kasutust.

Mõned peptiidid (näiteks pexiganan) on läbinud kliinilisi uuringuid naha- ja haavainfektsioonide ravi jaoks, kuid laialdane süsteemne kasutuselevõtt on piiratud praktiliste väljakutsetega.

Väljakutsed arendamisel

Kuigi potentsiaal on suur, kaasnevad peptiididega ka tehnilised ja kliinilised takistused:

• Proteolüütiline lagunemine organismis — peptiidid võivad kiiresti hargneda seedesüsteemi või veres olevate proteaaside poolt.
• Tsütotoksilisus ja hemolüüs — mõned peptiidid võivad kahjustada ka peremehe rakke, eriti suuremates kontsentratsioonides.
• Suuremad tootmiskulud võrreldes väikeste sünteetiliste ravimitega.
• Manustamise tehnoloogia — süsteemseks manustamiseks on vaja stabiliseerivaid strateegiaid (nt D-aminohapped, tsüklilised peptiidid, modifikatsioonid, nanokatete kasutamine).

Strateegiad nende probleemide leevendamiseks hõlmavad peptiidide keemilist modifitseerimist (nt PEG-atsioon, lipiidsed lisandid), aminohapete asendamist D-isomeeridega, sünteetiliste mimetikumide ja lühemate aktiivsete fragmentide väljatöötamist ning sihtotstarbelisi ravimikandureid.

Resistentsuse risk ja ennetus

Kuigi antimikroobsete peptiidide puhul tekib resistentsus harvem ja aeglasemalt kui paljude traditsiooniliste antibiootikumide puhul, ei ole see võimatu. Võimalikud resistentsusmehhanismid hõlmavad membraani laengu muutmist, peptidaaside tootmise suurenemist, efflux-mehhanisme ja biofilmide teket. Kõrvaldamiseks kasutatakse kombinatsiooni­ravi, peptiidide modifikatsiooni ja manustamisstrateegiaid, mis vähendavad pikaajalist selektsiooni survet mikroobidele.

Kokkuvõte

Peremeesorganismi kaitsepeptiidid on mitmekülgsed, kiiretoimelised ja laia spektriga antimikroobsed ained, mis pakuvad perspektiivi nii meditsiinis kui ka muudes valdkondades. Nende edukas kasutuselevõtt nõuab aga paremat arusaamist toimemehhanismidest, toksilisuse piiramisest ja tõhusatest manustamissüsteemidest. Antimikroobsed peptiidid ei asenda tingimata olemasolevaid antibiootikume, kuid võivad toimida väärtusliku täiendina tulevikus, eriti koos teistesse ravistrateegiatesse integreerimisega.

Küsimused ja vastused

K: Mis on peremehe kaitsepeptiid või antimikroobne peptiid?

K: Millistele organismidele mõjuvad peremehe kaitsepeptiidid?

K: Kas peremehe kaitsepeptiidid toimivad antibiootikumidele resistentsete bakterite vastu?

K: Kas peremeeskaitsepeptiidid sobivad meditsiiniliseks kasutamiseks?

K: Mille poolest erinevad peremeeskaitsepeptiidid tavapärastest antibiootikumidest?

K: Kas peremehe kaitsepeptiidid mõjutavad eukarüootilisi rakke?

K: Kas peremehe kaitsepeptiidid võivad parandada immuunsust?

Otsing