Ühe nukleotiidi polümorfism (SNP): definitsioon, funktsioon ja tervisemõjud

Ühe nukleotiidi polümorfism (SNP, hääldatakse snip; mitmuses snip) on DNA järjestuse erinevus populatsioonis. SNP on vaid üks nukleotiidi erinevus genoomis. Näiteks kahelt inimeselt saadud DNA-fragmentide järjestus AAGCCTA kuni AAGCTTA erineb ühe nukleotiidi poolest. Sellisel juhul öeldakse sageli, et on olemas kaks alleeli. Peaaegu kõigil tavalistel SNP-del on ainult kaks alleeli.

SNP-d esinevad kõige sagedamini DNA piirkondades, mis ei mõjuta organismi ellujäämist: vastasel juhul oleks need loodusliku valiku tõttu välja tõrjutud. SNP-de tihedust mõjutavad mitmed tegurid, näiteks geneetiline rekombinatsioon, mutatsioonikiirus ja demograafiline ajalugu. Inimpopulatsioonide vahel on erinevusi: SNP-alleel, mis on ühes geograafilises või etnilises rühmas tavaline, võib teises rühmas olla palju harvem.

SNP-de olemus ja sagedus

Terminit SNP kasutatakse tavaliselt neile DNA muutustele, mis esinevad populatsioonis piisava sagedusega (tavaliselt >1% indiviididest), kuid mõnikord kasutatakse seda laiemalt kõikide ühebaasiliste varieeruvuste kohta. Väga paljud SNP-d on neutraalsed ehk ei muuda nähtavalt indiviidi tunnuseid. Neid geneetilisi erinevusi üksikisikute vahel (eriti genoomi mittekodeerivates osades) kasutatakse mõnikord ära DNA sõrmejälgede võtmisel, mida kasutatakse kohtuekspertiisis.

SNP-de tüübid

• Silentsed (synonymous) — muutus ei muuda aminohappe järjestust valgus, seega tavaliselt ei muuda valgu funktsiooni.
• Mitmetähenduslikud (missense) — muudatus viib aminohappe asenduse juurde, mis võib valgu omadusi muuta.
• Peatavad (nonsense) — muudatus loob varajase stoptähise, mis sageli kahjustab valgu funktsiooni.
• Regulatoorsed — paiknevad geenide promootorialadel, enhancers või splicingurohtudes; võivad mõjutada geeni ekspressiooni hulka või ajastust.
• Intronsed ja intergeense lõikude SNP-d — enamasti neutraalsed, kuid võivad mõjutada geenide reguleerimist või kromosoomi struktuuri läbi linkage disequilibrium'i (LD).

Kuidas SNP-id tekivad ja kuidas neid uuritakse

SNP-d tekivad mutatsiooni käigus ja neid kujuneb üle põlvkondade, levides või kadudes loodusliku valiku ja juhuslike sündmuste tulemusel. Tänapäeval avastatakse ja määratakse SNP-sid mitmel viisil:

• Genotüübi määramine genotüüpirägastike (SNP-array) abil — odav ja kiire suurte populatsioonide skriinimiseks.
• Kogu genoomi järjestamine või sihitud piirkondade järjestamine (NGS, Sanger) — annab detailsema ja täpsema pildi.
• PCR-põhised meetodid ja spetsiaalsed genotüpiseerimisassay’d — väiksemate valimite või konkreetsete variantide kontrollimiseks.

Kasutusvaldkonnad

• Uurimistöö ja populatsioonigeenitika: SNP-id aitavad mõista populatsioonide ajalugu, rändeid ja sugulussuhteid.
• Geneetilised uuringud (GWAS): võrreldes haigeid ja terveid inimesi leiakse seoseid, mis viitavad geenialadele, mis mõjutavad haigusriske. Tavaliselt sõltub iga üksiku SNP mõju olema väike, kuid kokku võivad need anda oluliselt riskimudeli.
• Farmakogenoomika: SNP-d selgitavad, miks inimesed erinevalt ravimitele vastavad — näiteks erinevused ravimite metabolismis (CYP-perekonna geenid jm).
• Diagnostika ja riskihindamine: teatud SNP-d suurendavad või vähendavad haiguse riski (näiteks üks baasi mutatsioon APOE (apolipoproteiin E) geenis on seotud suurema Alzheimeri tõve riskiga — eriti APOE e4 alleeliga seotud risk).
• Forensika: DNA-variatsioonide kasutamine identifitseerimisel; kuigi traditsiooniliselt on kasutatud STR-markereid, on SNP-d kasulikud lagunenud DNA või päritolu analüüsimisel.

Tervisemõjud ja kliiniline tähendus

SNP-d võivad mõjutada haiguste esinemist, haiguse raskusastet ja ravivastust. Paljudes juhtudes on mõju tagasihoidlik — üksik SNP ei pruugi anda haiguse määravat selgitust, kuid kombineeritud geeniuuringud ja mitmete riskifaktorite arvestamine annavad parema pildi. Näiteks APOE e4 alleel on hästi uuritud riskitegur Alzheimeri tõve puhul: see ei põhjusta haigust üksinda, kuid suurendab tõenäosust võrreldes inimestega, kellel seda alleeli ei ole.

Lingering disequilibrium (LD) ja tagSNP-id

Genoomis esinev linkage disequilibrium tähendab, et lähedal paiknevad SNP-d võivad esineda koos kindlates kombinatsioonides (haplotüüpides). See võimaldab valida nn tagSNP-e — väikese hulga markereid, mis "märgistavad" kogu piirkonnas olevat varieeruvust, mis on kasulik suurtes genoomiuuringutes.

Piirangud ja eetilised kaalutlused

SNP-uuringutel on ka piirangud: seosed ei pruugi tähendada otsest põhjuslikkust; erinevuste interpretatsioon sõltub populatsioonist; harvaesinevad variandid võivad jääda avastamata; ja kliiniline kasulikkus sõltub konkreetsest juhtumist. Lisaks tõstatavad SNP-analüüsid eetilisi küsimusi privaatsuse, geneetilise diskrimineerimise ja teadlikkuse kohta: inimeste geneetiliste andmete kasutamine nõuab hoolikat nõusolekut, turvalist andmete hoidmist ja läbimõeldud suhtlust tulemustest.

Kokkuvõte

SNP-d on genoomi kõige levinumad üksikbaasilised varieeruvused ja olulised nii teadusuuringutes kui ka rakendustes meditsiinis ja kohtuekspertiisis. Kuigi suurem osa SNP-sid on neutraalsed, võivad mõned mõjutada tervist, haigestumise riski ja ravivastust. Kaasaegsed meetodid võimaldavad neid laialdaselt tuvastada ja uurida, ent tulemuste tõlgendamine nõuab hoolikat geneetilist ja kliinilist konteksti ning eetilist kaalutlust.

Küsimused ja vastused

K: Mis on SNP?

K: Mida tähendab SNP?

K: Mitu alleeli on tavalistel SNP-del?

K: Kus esinevad SNP-d DNAs kõige sagedamini?

K: Millised tegurid võivad mõjutada SNP-de tihedust?

K: Milliseid praktilisi rakendusi pakuvad geneetilised erinevused indiviidide vahel?

K: Mis on näide geneetilisest variatsioonist, mis on seotud suurema riskiga haigestuda konkreetsesse haigusse?

Otsing