Telomeraas: mis see on, kuidas töötab ja seos vananemise ning vähiga

Telomeraas on RNA-valk, mis on ensüüm. See lisab DNA-järjestuse kordusi ("TTAGGG" kõigil selgroogsetel) DNA-ahelate lõppu telomeeride piirkondades. Telomeraas on molekuli tasandil reverse-transkriptaasi‑taoline ensüüm: ta kasutab oma RNA‑molekuli mallina, et sünteesida DNA‑tekstiosa telomeeride korduste lisamiseks. Inimestes ja teistes loomades koosneb telomeraasi kompleks peamiselt kahest osast: katalüütilisest proteiinist (tuntud sageli kui TERT) ja ensüümi kirjutusmallist (TERC, telomerase RNA). Lisaks osalevad kompleksi töös mitmed abiproteiinid, mis mõjutavad telomeraasi stabiilsust ja paiknemist rakus.

Kuidas telomeraas töötab

Telomeerid on eukarüootiliste kromosoomide otsi blokeerivad ühekordsed puskurid. Need on korduvatest nukleotiididest koosnev piirkond, mis sisaldab mittekodeerivat DNA-d ja aitab ära hoida olulise päriliku info kaotsiminekut. Oluline on mõista, et DNA replikatsioon ei suuda täielikult kopeerida kromosoomi otsa (nn lõpp-replikatsiooni probleem), mistõttu iga korda, kui rakk jaguneb, võib otsa kaotada osa DNA-st.

Telomeeride ülesanne on vältida olulise DNA kadumist kromosoomi otstest. Iga kromosoomi kopeerimise korral kaob 100–200 nukleotiidi otsast, mis tavaliselt ei kahjusta geenide funktsiooni, kui telomeerid on piisavalt pikad. Seega lühenevad telomeerid pärast iga replikatsioonitsüklit. Kui telomeerid saavad liiga lühikeseks, tunneb rakk seda kui DNA-kahjustust ja aktiveerub kahjustusvastane signalisatsioon, mis võib viia raku senesentsuseni (püsivasse jagunemispuhkesse) või apoptoosi (programmse surma).

Telomeraasid kannavad oma RNA molekuli, mida kasutatakse telomeeride pikendamiseks mallidena. Telomeraas seondub kromosoomi 3' ülehäälega, lisab TTAGGG‑korduseid, nihkub edasi ja vajaduse korral jätkab lisamist — see protsess võimaldab mõnel rakutüübil säilitada telomeeride pikkust või isegi neid pikendada. Telomeraasi aktiivsus on sageli raku tsükli etappidele määratud (nt S‑faasis) ja sõltub nii telomeraasi komponentide olemasolust kui ka telomereid katvast kaitsekompleksist (nt shelterin‑valkudest nagu TRF1, TRF2, POT1), mis reguleerivad telomeeridele ligipääsu.

Ajalooline taust

Telomeeride lühenemise kompenseeriva mehhanismi olemasolu ennustas esimest korda nõukogude bioloog Aleksei Olovnikov 1973. aastal. Ta pakkus välja ka telomeeri vananemise hüpoteesi ja telomeeri seoseid vähktõvega. Telomeraasi avastasid Carol Greider ja Elizabeth Blackburn 1984. aastal kiililiste Tetrahymenas. Greider ja Blackburn said koos Jack Szostakiga 2009. aastal oma avastuse eest Nobeli füsioloogia- või meditsiinipreemia. Hiljem leiti telomeraasi ja telomeeride roll ka imetajatel, sealhulgas inimestel.

Telomeraasi roll vananemises

Telomeeride lühenemine on üks rakulise vananemise mehhanisme. Pikaajaline telomeeride kahanemine võib piirata raku jagunemisvõimet ja viia koespetsiifiliste degeneratiivsete muutusteni. Loomkatsetes, kus telomeraasi geenid on kahjustatud, ilmnevad sageli varase vananemise sarnased sümptomid ja kudehäired (nt luuüdi, suguelundid, seedetrakt). See näitab, et telomeride säilimine on oluline regeneratiivse võime ja koe tervise jaoks. Siiski ei ole telomeeride lühenemine ainus vananemise põhjus: vananemine on mitmetahuline protsess, kus lisaks telomeeridele mängivad rolli mitokondriaalne düsfunktsioon, proteostaasi häired, epigeneetilised muutused jt.

Telomeraas ja vähk

Paljudel vähirakkudel on telomeraasi aktiivsus taastatud või ülesreguleeritud, mis võimaldab neil jaguneda piiramatu arvu kordi — see on üks vähirakkude "igavese" kasvamise tunnuseid. Telomeraasi aktiveerimine võib toimuda mitmel viisil: TERT‑geeni ülekraanistus, TERT promotori mutatsioonid (leitud mitmetes vähitüüpides nagu melanoma ja glioblastoom), geenide amplifikatsioon või telomeraase stabiliseerivate faktorite muutused. Ligikaudu 85–90% kasvajatest kasutab telomeraasi telomeeride säilitamiseks; ülejäänud kasutavad alternatiivset telomeeride pikendamise mehhanismi (ALT), mis põhineb rekombinatsioonil.

Telomeraas on olnud atraktiivne sihtmärk vähiraviks: selle inhibeerimine võiks piirata vähirakkude kasvupotentsiaali. Mõned terapeutilised strateegiad hõlmavad telomeraasi inhibiitoreid (nt imetelstat), telomeraasi‑spetsiifilisi vaktsiine ja lugematuid katseid combinaatioonraviga. Probleemid on ravimite tarne, toksilisus regeneratiivsetele kudedele ning vähirakkude võime ümberlülituda ALT‑rajal. Seega on telomeraasi‑sihtmiste arendamine keeruline, kuid jätkuvalt aktiivne uurimisvaldkond.

Regulatsioon ja kliiniline tähtsus

Telomeraasi aktiivsus on tugevalt reguleeritud: see on kõrge sugurakkudes, embrüonaalsetes rakkudes ja paljudes täiendavates tüvirakkudes, kuid madal või puudub enamuses diferentseerunud somaatilistes rakkudes. Telomeeride pikkuse mõõtmine ja telomeraasi aktiivsuse hindamine kasutatakse teadusuuringutes ning mõningates kliinilistes uurimustes, kuid nende kasutamine laialdase biomarkerina on piiratud ja vajas täpsemat standardiseerimist.

On tekkinud huvi telomeraasi aktiveerimise kaudu vananemise aeglustamise või haiguse ravimise vastu (nt väiksed telomeraasi‑aktivaarid turul). Sellised lähenemised võivad parandada rakkude regenereerumist, kuid samas võivad suurendada vähiriski, kuna telomeraasi aktiveerimine leevendab jagunemispiiranguid. Seetõttu tuleb võimalikku terapeutilist kasutust hoolikalt kaaluda ja uurida.

Kokkuvõttes on telomeraas võtmetähtsusega mehhanism kromosoomi otste säilitamisel ning tal on otsesed seosed raku vananemise, koe regeneratsiooni ja vähitekitamisega. Molekulaarne ja kliiniline uurimistöö telomeraasi kohta jätkub intensiivselt, püüdes leida turvalisi viise selle reguleerimiseks meditsiinilistel eesmärkidel.

Küsimused ja vastused

K: Mis on telomerase?

K: Mis on telomeerid?

K: Milline on telomeeride funktsioon?

K: Kes ennustas esimesena telomeeride lühenemise kompenseerivat mehhanismi?

K: Kes avastas telomeraasi?

K: Mille eest said Greider, Blackburn ja Szostak auhinna?

Otsing