Valgu voldumine: määratlus, mehhanism ja tervisemõjud

Valgu voldimine on protsess, mille käigus valk omandab oma funktsionaalse kuju või "konformatsiooni". See on peamiselt iseorganiseeruv protsess. Polüpeptiidid volditakse juhuslikust mähisest lähtudes oma iseloomulikku töökuju. Struktuuri hoiavad koos vesiniksidemed.

Etapid on järgmised:

1. Iga valk eksisteerib mRNA järjestusest lineaarseks aminohapete ahelaks transleerituna voltimata polüpeptiidina või juhusliku spiraalina. Sellisel polüpeptiidil puudub igasugune arenenud kolmemõõtmeline struktuur (ülemise joonise vasakpoolne osa).
2. Aminohapped suhtlevad omavahel, et luua täpselt määratletud kolmemõõtmeline struktuur, volditud valk (joonise paremal pool). Seda nimetatakse emakeelseks olekuks. Saadud kolmemõõtmelise struktuuri määrab aminohapete järjestus (Anfinseni dogma).

Ilma õige kolmemõõtmelise struktuurita valk ei toimi. Mõned valkude osad ei pruugi siiski voldituda: see on normaalne.

Kui valgud ei voldi oma loomulikku kuju, on nad inaktiivsed ja tavaliselt mürgised. Arvatakse, et mitmed haigused on tingitud valkude valesti volditud olekust. Paljud allergiad on põhjustatud valkude voldimise tõttu, sest immuunsüsteem ei tooda antikehi kõigi võimalike valkude struktuuride jaoks.

Valgustruktuuri tasemed

Valgu struktuuri kirjeldatakse tavaliselt nelja tasemega:

• Primaarstruktuur – aminohapete järjestus polüpeptiidiahelas.
• Sekundaarstruktuur – lokaalsete elementide nagu α-ahelad ja β-lahtrid moodustumine, mida stabiliseerivad vesiniksidemed.
• Tertsiaarstruktuur – kogu ahela kolmemõõtmeline kuju, mis tekib aminohapete külggruppide interaktsioonide (hüdrofoobsete jõudude, iooniliste sidemete, van der Waals’i jõudude ja disulfiidsidemete) tõttu.
• Kvaternaarstruktuur – mitme polüpeptiidiahela (subühiku) omavaheline suhtlus ja liitumine funktsionaalsete komplektide moodustamiseks.

Mehhanism ja jõud, mis voldumist juhivad

Valgu voldumine toimub energiaalanduse suunas: molekul liigub statistilise paindlikkuse ja keemiliste interaktsioonide tõttu madalama vabaenergia konformatsiooni poole. Selle kujunemist kirjeldatakse sageli kui voldimiskaltsunat (energy landscape), kus paljude võimalikest algtingimustest leitakse lõpuks sama madalaenergia emakeelne olek.

Peamised jõud ja sidemed, mis stabiliseerivad voldumist:

• Hüdrofoobsed interaktsioonid – apolaarsed jäägid kogunevad kokku, et välistada vett.
• Vesiniksidemed – stabiliseerivad α-ahelaid ja β-lahte.
• Ioonilised (soolasildade) ja elektrostaatilised interaktsioonid.
• Disulfiidsillad – kovalentsed sidemed, mis tugevdavad stabiliseeritud struktuuri, eriti ekstratsellulaarses keskkonnas.
• Van der Waals’i jõud ja entropia muutused.

Abistajad: valguklaatšid ja kotikujulised juhtmolekulid

Rakkudes ei toimu voldumine alati iseenesest; mitmed valguabimehhanismid ja faktoritüübid toetavad õiget voldumist:

• Hsp (kuumushokkvalgud) ehk kaperonid – aitavad polüpeptiididel vältida eksliku kokkupuute ja agregatsiooni ning soodustavad õiget voldimist.
• Voldimiskambrid (chaperoninid) – spetsiifilised kompleksid nagu GroEL/GroES bakterites või TRiC eukarüootides annavad polüpeptiidile eraldatud ruumi voldimiseks.
• Translatsiooniga seotud protsessid – sündides ribosoomilt polüpeptiid ahel voldub järk-järgult; kiirus ja järjestus mõjutavad lõplikku struktuuri.
• Post‑translatsioonilised modifikatsioonid – näiteks disulfiidide moodustumine, lämmastiku atsetüleerimine või glükoosimine võivad voldumist suunata.

Valgude valesti voldumine ja haigused

Valesti voldunud valgud võivad koguneda ja moodustada agregaatseid struktuure, mis kahjustavad rakke ja kudesid. Tuntuimad näited hõlmavad:

• Alzheimeri tõbi – β-amüloidpeptiidide ja tau-valkude kogunemine ajus moodustavad plaatide ja puntrike kujul toksilisi agregaatide varjundeid.
• Parkinsoni tõbi – α-sünukleiini ja teiste valkude aggregeerumine Lewy-kehadena.
• Huntingtoni tõbi – mutatsiooniga Huntingtini valgu ebanormaalne voldumine ja agregeerumine.
• Prioonhaigused – prioonvalgu (PrP) konformatsioonimuutus viib nakkusliku ja väga stabiilse agregatsiooni tekkimiseni (näiteks Creutzfeldt–Jakobi tõbi, hulluse haigused loomadel).

Need haigused tekivad sageli seetõttu, et valesti voldunud valkudest moodustunud fibrillid ja amüloidid häirivad raku funktsioone, põhjustavad oksüdatiivset stressi ja vallandavad põletikulisi protsesse. Lisaks võivad valesti voldunud valgud olla immuunsüsteemi jaoks uued antigeenid, mis selgitab, miks mõned valkude muutused on seotud allergiate või autoimmuunsete reaktsioonidega.

Raku kvaliteedikontroll ja proteosoom

Rakud kasutavad mitmeid mehhanisme valevoldis valkude eemaldamiseks:

• Ubiquitin‑proteasoomi süsteem – märgistab kahjustatud või väärvoldunud valgud ubiquitini abil ja hargneb neid proteosoomis.
• Autofaagia – suurematerjalilised agregaadid ja kahjustatud organellid suunatakse lüsosoomi hävitamiseks.
• Kaperonite reguleeritud parandamine – mõnikord suudavad chaperonid valesti voldunud valke tagasi õigele teele aidata.

Uurimismeetodid ja rakendused

Valgu voldumise uurimiseks kasutatakse mitmeid laboritehnikaid:

• X‑ray kristallograafia, NMR‑spektroskoopia ja kriok‑elektronmikroskoopia (cryo‑EM) – annavad struktuuriatomaarset infot.
• Spektraalanalüüs (CD, fluoresents) ja kineetilised meetodid – jälgivad voldumise kiirust ja vaheolekuid.
• Biofüüsikalised meetodid – dünaamiline valgukineetika ja molekulaarne dünaamika aitavad modelleerida voldimislainet.

Praktiliselt rakendub teadmiste kasv ka bioteadustes ja meditsiinis: diagnoosimeetodid, ravistrateegiad (kaasates kaperoneid, agregatsiooni inhibiitoreid või immunoteraapiat) ning valkude disain biotehnoloogias, kus õige voldumine on tootmises otsustava tähtsusega.

Kokkuvõte

Valgu voldumine on keerukas ja hästi koordineeritud protsess, mis põhineb aminohapete järjestusel, füüsikalistel jõududel ja raku abimehhanismidel. Õige voldumine on elutähtis biokeemiline eeldus; valesti voldumine aga on seotud mitmete neurodegeneratiivsete ja süsteemsete haigustega. Mõistmine, kuidas valgud volditakse, kuidas neid rakk kaitseb ja kuidas ebaõnnestumisi parandada või ennetada, on kaasaegse biomeditsiini üks keskseid uurimisvaldkondi.

Küsimused ja vastused

K: Mis on valkude voldimine?

K: Mis hoiab struktuuri koos?

K: Millised on valkude voldimise etapid?

K: Mis juhtub, kui valgud ei voldi õigesti?

K: Kes lahendas valkude voldimise probleemi 2020. aastal?

Otsing