Epigeneetika: määratlus, DNA metülatsioon ja geeniekspressioon
Epigeneetika on geenide aktiivsuse muutuste uurimine, mis ei ole põhjustatud muutustest DNA järjestuses. See on geeniekspressiooni uurimine, see on viis, kuidas geenid avaldavad fenotüüpset mõju.
Need muutused geenide aktiivsuses võivad jääda raku ülejäänud elueaks ja võivad püsida ka mitme rakupõlve jooksul, läbi rakkude jagunemise. Organismi aluseks olev DNA järjestus siiski ei muutu. Selle asemel põhjustavad mittepärilikud tegurid, et organismi geenid käituksid (väljenduksid) erinevalt. Epigeneetika toimib spetsiifiliste mehhanismide, näiteks DNA metülatsiooni abil.
Epigeneetilised tegurid võivad püsida täiskasvanueas.
Peamised mehhanismid
- DNA metülatsioon: metüülrühma lisamine DNA tsütosiini juures (tavaliselt CpG-düstsükkelites) võib takistada geenide transkriptsiooni algust ja seega summutada geeniekspressiooni.
- Histoonide modifikatsioonid: valgud, mille ümber DNA on keerdunud (histoonid), võivad läbi atsetüleerimise, metüleerimise jt keemiliste muutuste muuta kromatiini lahtisust ja mõjutada geenide ligipääsetavust.
- Kromatiini ümberkorraldamine: molekulaarsete masinatega muudetakse DNA ja valkude kokkupakkumist, mis mõjutab, kas transkriptsioonimasinatel on geenile ligipääs.
- Mittekodeerivad RNA-d: lühikesed RNA-d (nt miRNA) ja pikad mittekodeerivad RNA-d (lncRNA) võivad reguleerida geenide stabiilsust ja tõlkimist ilma DNA järjestust muutmata.
Milleks epigeneetika on oluline
- Areng ja rakkude diferentseerumine: epigeneetilised märgid juhivad seda, millised geenid on aktiivsed eri rakutüüpides, võimaldades samal genoomil tekitada erinevaid rakke (nt närvirakke, lihasrakke).
- Imprinting ja X-kromosoomi inaktivatsioon: mõned geenid ekspresseeruvad ainult isa või ema alleelist (geenide imprinting) ning naistel inaktiveeritakse üks X-kromosoom, protsessid, mis sõltuvad epigeneetilistest märkidest.
- Adaptatsioon ja vananemine: keskkonnamõjud ja elu jooksul kogunenud epigeneetilised muutused võivad mõjutada vananemist ja kohanemist.
Keskkonna mõju ja pöörduvus
Keskkonnategurid — näiteks toit (folaadihulk), suitsetamine, saasteained, nakkused ja krooniline stress — võivad epigeneetilisi märke muuta. Oluline omadus on, et epigeneetilised muutused on sageli osaliselt pöörduvad: seetõttu on nad potentsiaalsed sihtmärgid ravile ja elustiilimuutustele.
Epigeneetika ja haigused
Epigeneetilised häired on seotud mitmete haigustega. Näiteks võib kasvajarakkudes esineda tumor suppressor-geenide promootorite hüpermüülatsioon, mis viib nende väljaülendumise vähenemiseni. Ka neurodegeneratiivsed ja metaboolsed haigused ning mõned arenguhäired võivad olla seotud ebanormaalsete epigeneetiliste mustritega.
Uurimismeetodid
Epigeneetika uurimiseks kasutatakse mitmeid meetodeid, näiteks bisulfiidjärjestus (DNA metülatsiooni kartografeerimiseks), metüülimisarrays, ChIP-seq (histoonmärkide ja transkriptsioonifaktorite seostamiseks), ATAC-seq (kromatiini ligipääsetavuse hindamiseks) ja RNA-seq (geeniekspressiooni profiilide jaoks). Need meetodid võimaldavad kaardistada epigeneetilisi mustreid rakkude ja koe spetsiifiliselt.
Ravi ja praktiline tähendus
Epigeneetika avastused on avanud võimalusi terapeutiliseks sekkumiseks. On arendatud epigeneetilisi ravimeid (näiteks DNA metülaasi inhibiitorid ja histoondeatsüklasa inhibiitorid), mida kasutatakse mõnes vähivormis ja uuritakse ka teiste seisundite puhul. Lisaks võib elustiili ja toitumise muutus mõjutada epigeneetilisi markereid ning seega tervist pikemas perspektiivis.
Kokkuvõttes annab epigeneetika ülevaate sellest, kuidas geenid on reguleeritud väljaspool DNA järjestuse muutusi — see selgitab rakkude mitmekesisust, organismi arengut, keskkonna ja geneetika omavahelist suhtlust ning pakub uusi lähenemisi haiguste mõistmiseks ja raviks.
Definitsioonid
Üldine määratlus on "geeni aktiivsuse uurimine keeruliste organismide arengu ajal". Seega võib epigeneetikat kasutada kõige muu kui DNA järjestuse kirjeldamiseks, mis mõjutab organismi arengut.
Rangem või kitsam määratlus on "mitootiliselt ja/või meiootiliselt pärilike geenifunktsiooni muutuste uurimine, mida ei saa seletada DNA järjestuse muutustega".
Terminit "epigeneetika" on kasutatud selliste protsesside kirjeldamiseks, mis ei ole pärilikud. Üks näide on histoonide modifitseerimine. Seega ei nõua mõned määratlused pärilikkust. Adrian Bird defineeris epigeneetikat kui "kromosoomi piirkondade struktuurilist kohandamist, et registreerida, signaliseerida või säilitada muutunud aktiivsuse seisundid". See määratlus hõlmab DNA parandamise või rakkude jagunemise faase ja stabiilseid muutusi rakupõlvede lõikes. See välistab muud, nagu näiteks prioonid, kui need ei mõjuta kromosoomi funktsiooni.
NIH Epigenoomika teekaardi projekt kasutab määratlust: "...Käesoleva programmi puhul tähendab epigeneetika nii pärilikke muutusi geenide aktiivsuses ja ekspressioonis (rakkude või indiviidide järglaste puhul) kui ka stabiilseid, pikaajalisi muutusi raku transkriptsioonipotentsiaalis".
2008. aastal anti Cold Spring Harbori kohtumisel epigeneetilise tunnuse konsensuslik määratlus: "stabiilselt pärilik fenotüüp, mis tuleneb kromosoomi muutustest ilma DNA järjestuse muutusteta".
Usaldusväärne ja loetav ülevaade on ajalehes The Guardian.
Näited
Parim näide epigeneetiliste muutuste kohta eukarüootides on rakkude diferentseerumise protsess. Morfogeneesi käigus muutuvad generaliseerunud tüvirakud embrüo rakuliinideks, mis omakorda muutuvad täielikult diferentseerunud rakkudeks. Teisisõnu, üks viljastatud munarakk - zügoot - jaguneb ja muutub kõikideks paljudeks rakutüüpideks: neuronideks, lihasrakkudeks, epiteeliks, veresooneteks jne.
Kui embrüo areneb, lülitatakse mõned geenid sisse, teised aga lülitatakse välja või mõõdetakse. Seda protsessi nimetatakse geeniregulatsiooniks. Raku tuumas on palju molekule, mis teevad tööd geenide väljundi reguleerimisel.
DNA ja histoonid moodustavad nn kromatiini. Kromatiini epigeneetilised muudatused kopeeritakse raku jagunemise käigus. Nii tekib rida rakke, mis on kõik ühesugused. Seda nimetatakse koeks.
Meioos tühistab epigeneetilised muutused ja taastab genoomi algseisundi, nii et protsess jätkub igas uues põlvkonnas. Sellest reeglist on mõned erandid, kuid ükski neist eranditest ei hõlma DNA aluspaaride järjestuse muutusi.
See protsess erineb DNA mutatsioonidest. Geneetilised mutatsioonid muudavad DNA algset järjestust ja mutatsioonid võivad toimuda igas rakus. Kuid ainult paljunemisega seotud rakkude mutatsioonid võivad mõjutada järeltulijaid.
Küsimused ja vastused
K: Mis on epigeneetika?
V: Epigeneetika on geenide aktiivsuse muutuste uurimine, mis ei ole põhjustatud muutustest DNA järjestuses. See on geeniekspressiooni uurimine ehk see, kuidas geenid põhjustavad oma fenotüüpseid mõjusid.
K: Kui kaua kestavad epigeneetilised muutused?
V: Epigeneetilised muutused võivad püsida raku elu lõpuni ja võivad rakkude jagunemise kaudu kesta isegi mitmeid rakupõlvkondi.
K: Kas epigeneetilise muutuse toimumisel muutub ka selle aluseks olev DNA järjestus?
V: Ei, epigeneetika toimumisel ei muutu organismi aluseks olev DNA järjestus. Selle asemel põhjustavad mittepärilikud tegurid geenide teistsugust käitumist, ilma et nende geneetiline struktuur muutuks.
K: Milliseid mehhanisme kasutab epigeneetika toimimiseks?
V: Epigeneetika toimib selliste mehhanismide abil nagu DNA metülatsioon.
K: Kas epigeneetilised tegurid jätkuvad ka täiskasvanueas?
V: Jah, epigeneetilised tegurid võivad püsida ka täiskasvanueas.
K: Kuidas väljendavad geenid end epigeneetika tõttu erinevalt? V: Geenid väljendavad end erinevalt pärilikkusega mitteseotud tegurite tõttu, mis panevad neid käituma erinevalt, ilma et nende geneetiline struktuur muutuks.
K: Kas igal organismil on oma unikaalne epigeneetiliste protsesside kogum?
V: Jah, igal organismil on oma unikaalne epigeneetiliste protsesside kogum, mis määrab, kuidas tema geenid aja ja põlvkondade jooksul väljenduvad.
