Tollilaadsed retseptorid (TLR) – definitsioon ja roll immuunsuses
Tollilaadsed retseptorid (TLR): selge definitsioon ja roll immuunsüsteemis — kuidas TLRid tunnevad mikroobe, käivitavad põletiku ja ühendavad kaasasündinud ning adaptiivse immuunsuse.
Toll-like retseptorid (TLR) on valgud, mis toimivad kaasasündinud immuunsüsteemis ja seedesüsteemis. Nad on membraaniülesed, st nad ulatuvad raku välisküljelt raku sisemusse.
TLRid tunnevad molekule, mis pärinevad mikroobidelt. Kui mikroobid pääsevad läbi füüsiliste barjääride, näiteks naha või soolestiku limaskesta, tuvastavad TLRid neid. TLRid käivitavad immuunraku vastuse.
TLR-signalisatsioon põhjustab põletikuvastust korraldavate geenide induktsiooni või supressiooni. Kokku aktiveerib TLR-signalisatsioon tuhandeid geene ja TLR-id on üks tähtsamaid geenimodulatsiooni vahendeid.
Samuti on näidatud, et Toll-taolised retseptorid on oluline ühenduslüli kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse vahel, kuna neid leidub dendriitrakkudes.
Lisaks eelnevale, et saada põhjalikum pilt TLRide rollist, on kasulik teada mõningaid konkreetseid omadusi ja mehhanisme:
- TLRide perekond inimesel: inimesel on teadaolevalt umbes 10 tuntud TLR-i (TLR1–TLR10), samas kui loomadel võib nende hulk ja funktsioonid erineda.
- Asukoht rakkudes: osa TLRidest paikneb raku pinnal ja tunneb ära bakterite pinnakomponente (näiteks lipoproteiinid, lipopolüsahhariid, flagelliin), teised paiknevad endosoomides (sisemistes membraanalades) ja tunnevad ära nukleiinhappeid (dsRNA, ssRNA, CpG-DNA). Näiteks pinnal paiknevad sageli TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 ja TLR6; endosomaalsed on sageli TLR3, TLR7, TLR8 ja TLR9.
- Ligandid: TLRid tunnevad nii mikroobset materjali (PAMPid — pathogen-associated molecular patterns) kui ka kudede kahjustusest pärinevaid signaale (DAMPid — damage-associated molecular patterns). See võimaldab neil reageerida nii infektsioonile kui ka sisemistele kahjustustele.
- Signaalirajad: pärast ligandiga seondumist aktiveerivad TLRid adaptervalgud nagu MyD88 ja TRIF. Need käivitavad allavoolu signaaliradu (nt NF-κB, MAPK ja IRF-transkriptsioonifaktorid), mis viib proinflammatoorsete tsütokiinide, kemokiinide ja tüüp I interferoonide tootmiseni.
- Ko-faktorid ja retseptorikompleksid: mõnede TLRide funktsiooniks on vajalikud täiendavad valgud (nt MD-2 ja CD14 TLR4 puhul), mis aitavad ligandit siduda ja signaali edastada.
Funktsioonid ja bioloogiline tähendus: TLRid on esmane kaitseliin, mis võimaldab kiiresti tuvastada patogeene ja käivitada põletikulise vastuse. Lisaks immuunkaitsele on TLRid oluline osa limaskestade (nt seedetrakti) homeostaasi säilitamisel: nad aitavad eristada kahjulikke patogeene kasulikust mikrobiootast ja osalevad tolerantsimehhanismides, et vältida liigsuurt põletikku.
Kliiniline tähendus: TLRidega seotud häired võivad kaasa tuua liigsest immuunaktivatsioonist tingitud haigusi või nõrgenenud kaitsevõime. Näiteks võib TLRide ülereaktsioon osaleda sepsise, krooniliste põletikuliste haiguste ja autoimmuunsete protsesside tekke juures. Samas kasutatakse TLR-agoniste ja -antagoniste uuringutes ja ravides: mõningad TLR-agonistid toimivad vaktsiinide adjuvantidena (suurendavad immuunvastust), samas kui antagoniste uuritakse liigse põletiku ja autoimmuunsuse leevendamiseks.
Uuringud ja terapeutilised sihid: teadusuuringud keskenduvad TLRide reguleerimisele, geneetilistele variatsioonidele (polümorfismid, mis võivad mõjutada immuunsust) ja sellele, kuidas TLRide modulatsioon võib parandada nakkushaiguste, vähiravi ja autoimmuunhaiguste tulemusi. Näiteks on uuritud CpG-DNA (TLR9 agonist) ja teisi ligandipõhiseid adjuvante ning TLR4 modulatsiooni (nt monofosforüül lipiid A, MPL) vaktsiinides.
Kokkuvõtlikult: Toll-like retseptorid on tähtsad juhtmolekulid kaasasündinud immuunsuses, mis tuvastavad mikroobseid ja endogeenseid signaale, käivitavad spetsiifilised signaalirajad ning seeläbi reguleerivad põletikku ja immuunsuse hilisemat adaptiivset vastust. Nende uurimine aitab paremini mõista nii kaitsemehhanisme kui ka patoloogilisi protsesse ning avab võimalusi uute terapeutiliste lähenemiste jaoks.
Toll-like retseptorite kumer leutsiinirikaste korduste piirkond, mida siinkohal esindab TLR3
Laiendatud perekond
Enamikul imetajate liikidel on kümme kuni viisteist tüüpi Toll-like retseptoreid. Inimestel ja hiirtel on tuvastatud kolmteist TLR-i (TLR1 kuni TLR13) ning sarnaseid on leitud ka teistelt imetajate liikidelt. TLRid ei ole kõigil imetajatel identsed. Näiteks hiirtel on olemas geen, mis kodeerib inimesel TLR10-sarnast valku, kuid tundub, et see on mingil ajal retroviiruse poolt kahjustatud. Teisalt ekspresseerivad hiired TLRid 11, 12 ja 13, millest ükski ei esine inimestel. Teised imetajad võivad ekspresseerida TLR-e, mida inimestel ei esine. Mitte-imetajate liikidel võivad olla imetajatest erinevad TLRid.
Ajalugu
Nad on saanud oma nime selle järgi, et nad on sarnased valkudega, mida kodeerib Toll'i geen, mille Christiane Nüsslein-Volhard tuvastas 1985. aastal Drosophilas. Kõnealuse geeni mutatsioon muudab Drosophila kärbeste välimuse ebatavaliseks. Teadlased olid nii üllatunud, et hüüdsid spontaanselt saksa keeles "Das ist ja toll!", mis tähendab tõlkes "See on suurepärane!".
Toll-taolised retseptorid kuuluvad nüüd nende põhimolekulide hulka, mis hoiatavad immuunsüsteemi mikroobiinfektsioonide esinemise eest. Jules A. Hoffmann ja tema kolleegid leidsid 1996. aastal, et Tollil on oluline roll kärbse immuunsuses seeninfektsiooni vastu. See töötas, aktiveerides antimikroobsete peptiidide sünteesi. Taimede homoloogid avastati 1995. aastal (riis XA21) ja 2000. aastal (Arabidopsis FLS2).
TLR 4 funktsiooni lipopolüsahhariidi (LPS) tajumise retseptorina avastasid Bruce A. Beutler ja kolleegid. Need töötajad tõestasid, et hiirtel, kes ei suutnud reageerida LPSile, olid mutatsioonid, mis kaotasid TLR4 funktsiooni. Sellega tuvastati, et TLR4 on üks LPS-i retseptori põhikomponente.
Küsimused ja vastused
K: Mis on Toll-taolised retseptorid (TLR)?
V: Toll-like retseptorid (TLR) on valgud, mis toimivad kaasasündinud immuunsüsteemis ja seedesüsteemis.
K: Milline on TLRide struktuur?
V: TLRid on membraani läbivad valgud, mis ulatuvad raku välisküljelt raku sisemusse.
K: Milliseid molekule tunnevad TLRid ära?
V: TLRid tunnevad molekule, mis pärinevad mikroobidelt.
K: Mis juhtub, kui mikroobid pääsevad läbi füüsiliste barjääride, näiteks naha või soolestiku limaskesta?
V: Kui mikroobid pääsevad läbi füüsiliste barjääride, näiteks naha või soolestiku limaskesta, tuvastavad TLRid neid ja TLRid käivitavad immuunsüsteemi rakkude vastuse.
K: Milline on TLR-signalisatsiooni roll?
V: TLR-signalisatsioon viib põletikuvastust korraldavate geenide indutseerimiseni või supressioonini ning TLR-signalisatsioon aktiveerib tuhandeid geene.
K: Kuidas on Toll-taolised retseptorid olulised geenide moduleerimisel?
V: TLRid on üks tähtsamaid geenimodulatsiooni vahendeid.
K: Milline on Toll-like retseptorite roll adaptiivses immuunsuses?
V: On näidatud, et Toll-like retseptorid on oluline ühenduslüli kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse vahel, kuna nad esinevad dendriitrakkudes.
Otsige