Toll-like retseptorid (TLR) on valgud, mis toimivad kaasasündinud immuunsüsteemis ja seedesüsteemis. Nad on membraaniülesed, st nad ulatuvad raku välisküljelt raku sisemusse.

TLRid tunnevad molekule, mis pärinevad mikroobidelt. Kui mikroobid pääsevad läbi füüsiliste barjääride, näiteks naha või soolestiku limaskesta, tuvastavad TLRid neid. TLRid käivitavad immuunraku vastuse.

TLR-signalisatsioon põhjustab põletikuvastust korraldavate geenide induktsiooni või supressiooni. Kokku aktiveerib TLR-signalisatsioon tuhandeid geene ja TLR-id on üks tähtsamaid geenimodulatsiooni vahendeid.

Samuti on näidatud, et Toll-taolised retseptorid on oluline ühenduslüli kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse vahel, kuna neid leidub dendriitrakkudes.

Lisaks eelnevale, et saada põhjalikum pilt TLRide rollist, on kasulik teada mõningaid konkreetseid omadusi ja mehhanisme:

  • TLRide perekond inimesel: inimesel on teadaolevalt umbes 10 tuntud TLR-i (TLR1–TLR10), samas kui loomadel võib nende hulk ja funktsioonid erineda.
  • Asukoht rakkudes: osa TLRidest paikneb raku pinnal ja tunneb ära bakterite pinnakomponente (näiteks lipoproteiinid, lipopolüsahhariid, flagelliin), teised paiknevad endosoomides (sisemistes membraanalades) ja tunnevad ära nukleiinhappeid (dsRNA, ssRNA, CpG-DNA). Näiteks pinnal paiknevad sageli TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 ja TLR6; endosomaalsed on sageli TLR3, TLR7, TLR8 ja TLR9.
  • Ligandid: TLRid tunnevad nii mikroobset materjali (PAMPid — pathogen-associated molecular patterns) kui ka kudede kahjustusest pärinevaid signaale (DAMPid — damage-associated molecular patterns). See võimaldab neil reageerida nii infektsioonile kui ka sisemistele kahjustustele.
  • Signaalirajad: pärast ligandiga seondumist aktiveerivad TLRid adaptervalgud nagu MyD88 ja TRIF. Need käivitavad allavoolu signaaliradu (nt NF-κB, MAPK ja IRF-transkriptsioonifaktorid), mis viib proinflammatoorsete tsütokiinide, kemokiinide ja tüüp I interferoonide tootmiseni.
  • Ko-faktorid ja retseptorikompleksid: mõnede TLRide funktsiooniks on vajalikud täiendavad valgud (nt MD-2 ja CD14 TLR4 puhul), mis aitavad ligandit siduda ja signaali edastada.

Funktsioonid ja bioloogiline tähendus: TLRid on esmane kaitseliin, mis võimaldab kiiresti tuvastada patogeene ja käivitada põletikulise vastuse. Lisaks immuunkaitsele on TLRid oluline osa limaskestade (nt seedetrakti) homeostaasi säilitamisel: nad aitavad eristada kahjulikke patogeene kasulikust mikrobiootast ja osalevad tolerantsimehhanismides, et vältida liigsuurt põletikku.

Kliiniline tähendus: TLRidega seotud häired võivad kaasa tuua liigsest immuunaktivatsioonist tingitud haigusi või nõrgenenud kaitsevõime. Näiteks võib TLRide ülereaktsioon osaleda sepsise, krooniliste põletikuliste haiguste ja autoimmuunsete protsesside tekke juures. Samas kasutatakse TLR-agoniste ja -antagoniste uuringutes ja ravides: mõningad TLR-agonistid toimivad vaktsiinide adjuvantidena (suurendavad immuunvastust), samas kui antagoniste uuritakse liigse põletiku ja autoimmuunsuse leevendamiseks.

Uuringud ja terapeutilised sihid: teadusuuringud keskenduvad TLRide reguleerimisele, geneetilistele variatsioonidele (polümorfismid, mis võivad mõjutada immuunsust) ja sellele, kuidas TLRide modulatsioon võib parandada nakkushaiguste, vähiravi ja autoimmuunhaiguste tulemusi. Näiteks on uuritud CpG-DNA (TLR9 agonist) ja teisi ligandipõhiseid adjuvante ning TLR4 modulatsiooni (nt monofosforüül lipiid A, MPL) vaktsiinides.

Kokkuvõtlikult: Toll-like retseptorid on tähtsad juhtmolekulid kaasasündinud immuunsuses, mis tuvastavad mikroobseid ja endogeenseid signaale, käivitavad spetsiifilised signaalirajad ning seeläbi reguleerivad põletikku ja immuunsuse hilisemat adaptiivset vastust. Nende uurimine aitab paremini mõista nii kaitsemehhanisme kui ka patoloogilisi protsesse ning avab võimalusi uute terapeutiliste lähenemiste jaoks.