Grignardi reaktsioon: definitsioon, mehhanism ja rakendused keemias
Grignardi reaktsioon: põhjalik juhend — definitsioon, mehhanism ja rakendused keemias. Õpi süsinik‑sideme moodustamist, reaktiivide käitumist ja praktilisi näiteid laboris.
Grignardi reaktsioon (hääldatakse /ɡriɲar/) on metallorgaaniline keemiline reaktsioon, mille käigus alküül‑ või arüül‑magneesiumhalogeniidid (Grignardi reaktiivid) tekivad magneesiumi ja orgaanilise halogeniidi reaktsioonil ning seejärel ründavad polaarsetes sidemetes olevaid elektrofiilseid süsinikuaatomeid (näiteks karbonüülrühmas). Grignardi reaktiivid toimivad nukleofiilidena ja on väga tõhus vahend uute süsinik‑süsinik sidemete moodustamiseks. Lisaks süsinik‑süsinik sidemetele võib Grignardi reaktsioon anda ka süsinik‑heteroatoomisidemeid (nt C–B, C–Si, C–Sn jt).
Kuidas Grignardi reaktiiv moodustub
Grignardi reaktiivid valmistatakse üldjuhul halogeenitud orgaanilisest ühendist (R–X, kus X = Cl, Br, I) reageerimisel magneesiumiga kuivades eeterlahustites (näiteks dieter või eetris, tihti kasutatakse ka THF‑i). Lihtsustatud üldväljend moodustumiseks:
R–X + Mg → R–MgX
Reaktsioon algab magneesiumi pinnal toimuva elektroniedastusega, mis võib anda lühiajalisi radikaalseid vaheühendeid ning lõppkokkuvõttes viia orgaanilise aniooni‑laadse R‑rühma sidumisele magneesiumiga. Tekkinud R–MgX esineb lahuses sageli agregaatidena või kompleksidena, mida stabiliseerivad eetermolekulid.
Mehhanism (lühike kirjeldus)
- Initsieerimine: magneesiumi pind annab elektroni halogeenitud orgaanilisele ühendiile, tekitades radikaalseid või anionseid vaheühendeid.
- Formatsioon: radikaalid ja halogeniidid kombineeruvad/muunduvad, moodustades organomagneesiumühendi R–MgX.
- Nukleofiilne lisandumine: moodustunud Grignardi reaktiiv ründab elektrofiilset keskonda (nt karbonüülrühma), andes magneesiumiga seotud alkoksaadi (magnesiumalkoksaat).
- Hüdrolüüs (vahetus): reaktsiooni lõpetamisel lisatakse hapet (nt vesilahus), mis protoneerib alkoksaadi ja annab lõpliku alkoholi või muu prootonitud produkti.
Mõnel juhul võib reaktsiooni algus ja edasised sammud toimida ka läbi üksikute elektroniedastuste (radikaalsetena), sõltuvalt reaktandite iseloomust ja tingimustest.
Tüüpilised reaktsioonid ja reaktsioonitüübid
- Lisandumine karbonüülühenditele: aldehüüdid ja ketoonid → vastavalt primaarseid, sekundaarseid või tertiaarseid alkohole pärast hüdrolüüsi (nt formaldehüüd → primaarne alkohol; ketoon → tertiaalne alkohol).
- Reaktsioon süsihappegaasi (CO2) puhul: R–MgX + CO2 → R–COOMgX → (happelise töötluse järel) R–COOH (karboksüülhape).
- Epossükkli avamine: Grignardi ründab epoksiide regiosele avamisele, andes alkoholi, mille külge on uus süsinikrühm lisandunud.
- Estritega reageerimine: tavaliselt toimub kahekordne lisandumine (esimene lisandumine annab ketooni vaheühendi, teine lisandumine annab tertiaarse alkoholi).
- Transmetallatsioon ja edasised funktsionaalsemaks kasutamiseks sobivad reaktsioonid (nt cross‑coupling eelkäijana või lähteühendina).
Tingimused ja praktiline käsitlus
Grignardi reaktsioonid nõuavad niiskusevabu tingimusi — happelised prootonid või vesi hävitavad reaktiivi, kuna R–MgX reageerib kiirelt prootoniga ja annab RH (alkaan) ning magneesiumhüdroksiidi. Seetõttu kasutatakse tavaliselt inertset atmosfääri (lämmastik, argon), leekkuivatatud klaasnõusid ja kuiva lahustit. Üks levinumaid lahusteid on dieter või THF, kuna need stabiliseerivad R–MgX koordineerudes magneesiumile.
Praktilised meetmed niiskuse vältimiseks:
- klaasnõude leekkuivatamine või ahjus kuivatamine;
- reaktsioonide läbiviimine anoodse inertse gaasi all (N2 või Ar);
- lahuste ja reagentide eelkuivatamine (molekulaarjaod, destilleerimine);
- magneesiumi aktiveerimine (nt ioodi lisamine, ultraheli, mehaaniline hõõrumine või kasutamine Rieke‑Mg‑sarnaseid väga aktiivseid vorme), et alustada reaktsiooni ja parandada saagisid.
Piirangud ja ohud
Grignardi reaktiivide peamised puudused ja piirangud:
- Reaktiivsus protise (prootoniga) seotud rühmadega — neid ei saa tavaliselt kasutada ühendis, mis sisaldab vabasid alkoholide, amiinide, karboksüülhapete või muude happeliste prootonite rühmi.
- Hapniku ja niiskuse tundlikkus — isegi väike kogus vett või õhuniiskust võib reaktsiooni saagiseid oluliselt vähendada.
- Halogeniidi tüüp mõjutab moodustumise kergust: tavaliselt on reaktiivsuse järjekord RI > RBr > RCl (R–F praktiliselt ei reageeri). Mõned arüül‑ ja vinüülkloriidid on raskemini reaktiivsed ja vajavad aktiivsemaid tingimusi.
- Grignardi reaktiivid ei moodusta lihtsalt C–C sidet SN2‑mehhanismiga alküülhalogeniididega; selle asemel toimub reaktiivide moodustumise etapil pigem keerukam mehhanism ja otsene SN2 vaheliste reaktsioonide kaudu C–C sidemete loomine ei ole tavaline tee.
- Õhus ja vees võivad Grignardi reaktiivid süttida või põhjustada ohtlikke kõrvalreaktsioone; töö käigus tuleb järgida laboritäpsust ja ohutusjuhiseid.
Keemilised modifikatsioonid ja alternatiivid
Juhul kui otse Grignardi reaktiive kasutada ei saa, kasutatakse sageli alternatiive või muudetud lähenemisi: organolithium ühendid (nt n‑BuLi) on tugevamad nukleofiilid ja baas, Rieke‑metallid (aktiivsed magneesiumivormid) või orgaaniliste magneesiumühendite preparaadid, mis on valmistatud spetsiaalsetes tingimustes. Ka ligandi‑abistatud Grignardi (nt TMEDA‑ga) või polaarsemates lahustes võivad käituda erinevalt ja võimaldada hankida raskemini ligipääsetavaid reaktiive.
Rakendused
Grignardi reaktsioon on keemias äärmiselt väärtuslik sünteetiline vahend. Peamised rakendused:
- uute C–C sidemete loomine orgaanilises sünteesis (farmaatsia, looduslike ühendite süntees, orgaanilised materjalid);
- alkoholide ja karboksüülhapete tootmine (sõltuvalt quenchist);
- mitmesuguste funktsionaalsete rühmade omastamine (nt epoksiidide avamine, estrite ja nitrilidega töötlemine teatud tingimustel);
- Grignardi reaktiivid on olnud sünteesi tööhobuse staatuses ja neid nimetatakse sageli „esmasteks lihasteks“ orgaanilises sünteesis—lihtsa reageerimisvõime tõttu on võimalik kiiresti lisada alifaatseid või aromaatseid fragmente keerukatesse molekulidesse.
Ajalooline taust
Avastaja oli prantsuse keemik François Auguste Victor Grignard, kelle töö Grignardi reagentide ja reaktsioonide väljatöötamisel tõi talle 1912. aastal Nobeli keemiapreemia. Tema töö võimaldas senisest oluliselt lihtsamalt ja usaldusväärsemalt luua uusi süsinik‑süsinik sidemeid, mis muutis orgaanilise keemia sünteetilisi võimalusi.
Kokkuvõttes on Grignardi reaktsioon universaalne ja laialdaselt kasutatav meetod orgaanilises sünteesis, kuid selle praktiline kasutamine nõuab hoolikat kuivust ja inertset keskkonda ning teadmisi reagendi piirangute kohta.
Grignardi reaktiivile lisatakse karbonüülühendi lahus. (Vt galerii allpool)
Reaktsioonimehhanism
Grignardi reaktiivi liitumine karbonüülile toimub tavaliselt kuuekohalise rõnga ülemineku seisundi kaudu.
Steriilselt takistatud Grignardi reaktiivide puhul võib reaktsioon siiski toimuda ühe elektroni ülekandmise teel.
Grignardi reaktsioonid ei toimi vee juuresolekul; vesi põhjustab reaktiivi kiiret lagunemist. Seega toimub enamik Grignardi reaktsioone lahustites, nagu veevaba dietüüleeter või tetrahüdrofuraan (THF), sest nendes lahustites olev hapnik stabiliseerib magneesiumreaktiivi. Reaktiiv võib reageerida ka atmosfääris oleva hapnikuga. See lisab hapniku aatomi süsiniku aluse ja magneesiumhalogeniidi rühma vahele. Tavaliselt võib seda kõrvalreaktsiooni piirata see, et lenduvad lahusti aurud tõrjuvad õhku reaktsioonisegu kohal. Siiski võivad keemikud viia reaktsioonid läbi lämmastiku- või argooniga atmosfääris. Väikesemahulistes reaktsioonides ei ole lahustiaurudel piisavalt ruumi, et kaitsta magneesiumi hapniku eest.
Grignardi reaktiivi valmistamine
Grignardi reaktiivid tekivad alküül- või arüülhalogeniidi toimel magneesiummetallile. Reaktsioon viiakse läbi orgaanilise halogeniidi lisamisega magneesiumi suspensioonile eetris, mis annab orgaanilise magneesiumiühendi stabiliseerimiseks vajalikud ligandid. Tüüpilised lahustid on dietüüleeter ja tetrahüdrofuraan. Hapnik ja protilised lahustid, nagu vesi või alkoholid, ei sobi kokku Grignardi reaktiividega. Reaktsioon kulgeb ühe elektroni ülekandmise teel.
R-X + Mg → R-X-- + Mg-+
R-X-- → R- + X-
X- + Mg-+ → XMg-
R- + XMg- → RMgX
Grignardi reaktsioonid algavad sageli aeglaselt. Kõigepealt toimub induktsiooniperiood, mille jooksul reaktiivne magneesium puutub kokku orgaaniliste reagentidega. Pärast seda indutseerimisperioodi võivad reaktsioonid olla väga eksotermilised. Alküül- ja arüülbromiidid ja -jodiidid on tavalised substraadid. Kasutatakse ka kloriide, kuid fluoriidid ei reageeri üldiselt, välja arvatud spetsiaalselt aktiveeritud magneesiumiga, näiteks Rieke-magneesiumiga.
Paljud Grignardi reaktiivid, nagu metüülmagneesiumkloriid, fenüülmagneesiumbromiid ja allylmagneesiumbromiid, on kaubanduslikult saadaval tetrahüdrofuraani või dietüüleetri lahustena.
Kasutades Schlenki tasakaalu, moodustavad Grignardi reaktiivid erineva koguse diorganomagneesiumiühendeid (R = orgaaniline rühm, X = halogeniid):
2 RMgX
R2Mg + MgX2
Algatamine
Grignardi reaktsioonide käivitamiseks on välja töötatud mitmeid meetodeid, mis on aeglaselt käivituvad. Need meetodid nõrgestavad magneesiumi katvat MgO-kihti. Nad paljastavad magneesiumi orgaanilisele halogeniidile, et käivitada reaktsioon, mis tekitab Grignardi reaktiivi.
Mehaanilised meetodid hõlmavad Mg-tükkide purustamist kohapeal, kiiret segamist või suspensiooni ultraheli (soniseerimine) kasutamist. Jood, metüüljodiid ja 1,2-dibromoetaan on tavaliselt kasutatavad aktiveerivad ained. Keemikud kasutavad 1,2-dibromoetaani, sest selle toimet saab jälgida etüleenimullide vaatlemise teel. Samuti on kõrvalsaadused kahjutud:
Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2
Nende aktiveerivate ainete poolt tarbitav Mg kogus on tavaliselt tähtsusetu.
Väikese koguse elavhõbedakloriidi lisamine amalgamiseerib metalli pinna, võimaldades tal reageerida.
Tööstuslik tootmine
Grignardi reaktiivid toodetakse tööstuses kasutamiseks või müügiks. Nagu pingi skaalal, on põhiprobleemiks initsiatsioon. Sageli kasutatakse initsiaatorina osa eelmisest partiist Grignardi reaktiivi. Grignardi reaktsioonid on eksotermilised; seda eksotermilisust tuleb arvestada, kui reaktsiooni suurendatakse laborist tootmisettevõttesse.
Grignardi reaktiivide reaktsioonid
Reaktsioonid karbonüülühenditega
Grignardi reaktiivid reageerivad mitmesuguste karbonüülderivaatidega.
Kõige tavalisem rakendus on aldehüüdide ja ketoonide alküülimine, nagu käesolevas näites:
Pange tähele, et atsetaali funktsioon (maskeeritud karbonüül) ei reageeri.
Sellised reaktsioonid hõlmavad tavaliselt veepõhist (vesipõhist) happelist töötlust, kuigi seda näidatakse reaktsiooniskeemides harva. Juhul kui Grignardi reaktiivi lisatakse prokiraalsele aldehüüdile või ketoonile, saab Felkin-Anhi mudeli või Crami reegli abil tavaliselt ennustada, milline stereoisomeer moodustub.
Reaktsioonid teiste elektrofiilidega
Lisaks reageerivad Grignardi reaktiivid elektrofiilidega.
Teine näide on salitsüülaldehüüdi valmistamine (ei ole eespool näidatud). Kõigepealt reageerib bromoetaan Mg-ga eetris. Teiseks, fenool THFis muundab fenooli Ar-OMgBr-iks. Kolmandaks lisatakse benseeni paraformaldehüüdi pulbri ja trietüülamiini juuresolekul. Neljandaks destilleeritakse segu lahustite eemaldamiseks. Seejärel lisatakse 10% HCl. Peamiseks tooteks on salitsüülaldehüüd, kui kõik on väga kuiv ja inertsetes tingimustes. Reaktsioon toimib ka jodoetaaniga bromoetaani asemel.
B-, Si-, P-, Sn-sidemete moodustamine
Grignardi reaktiiv on väga kasulik süsiniku-heteroatomi sidemete moodustamiseks.
Süsinik-süsiniku sidumisreaktsioonid
Grignardi reaktiivi võib kaasata ka sidumisreaktsioonidesse. Näiteks nonylmagneesiumbromiid reageerib metüül-p-klorobensoaadiga, et saada p-nonüülbensoehapet Tris(atsetüülatsetonaat)raud(III), mida sageli sümboliseeritakse Fe(acac)3, juuresolekul pärast NaOH-ga töötlemist, et hüdrolüüsida ester, mis on näidatud järgmiselt: p-nonüülbensoehapet saab p-nonüülbensoehappe. Ilma Fe(acac)3 ilma Grignardi reagendita ründaks esterrühma üle arüülhalogeniidi.
Arüülhalogeniidide sidumiseks arüülgrignardidega on hea katalüsaator ka nikkelkloriid tetrahüdrofuraanis (THF). Lisaks on tõhus katalüsaator alküülhalogeniidide sidumiseks diliitiumtetraklorokupraat (Li2CuCl4), mida valmistatakse liitiumkloriidi (LiCl) ja vask(II)-kloriidi (CuCl2) segamisel THFis. Kumada-Corriu sidumine võimaldab juurdepääsu [asendatud] stüreenidele.
Oksüdeerumine
Grignardi reaktiivi oksüdeerimine hapnikuga toimub radikaalse vahepealse aine kaudu magneesiumhüdroperoksiidiks. Selle kompleksi hüdrolüüs annab hüdroperoksiide ja redutseerimine täiendava ekvivalendi Grignardi reagendiga annab alkoholi.
Grignardide reaktsioon hapnikuga alkeeni juuresolekul annab etüleenist pikendatud alkoholi. Need on kasulikud suuremate ühendite sünteesimisel. See modifikatsioon eeldab arüül- või vinüülgrignard-reaktiivide kasutamist. Ainult grignardi ja alkeeni lisamisel ei toimu reaktsiooni, mis näitab, et hapniku olemasolu on oluline. Ainus puudus on nõue, et reaktsioonis peab olema vähemalt kaks ekvivalenti Grignardi reaktiivi. Selle probleemi saab lahendada, kui kasutada kahte Grignardi süsteemi odava redutseeriva Grignardi reaktiivi, näiteks n-butüülmagneesiumbromiidi, abil.
Nukleofiilne alifaatiline asendamine
Grignardi reaktiivid on nukleofiilsed alifaatilised asendajad, näiteks alküülhalogeniididega, mis on peamine samm tööstuslike naprokseenide tootmisel:
Likvideerimine
Boordi olefiinisünteesi puhul põhjustab magneesiumi lisamine teatavatele β-haloeetritele alkeeni eliminatsioonireaktsiooni. See reaktsioon võib piirata Grignardi reaktsioonide kasulikkust.
Grignardi lagunemine
Grignardi lagundamine oli omal ajal struktuuride identifitseerimise (selgitamise) vahend, mille puhul heteroarüülbromiidist HetBr moodustatud Grignardi RMgBr reageerib veega Het-H (bromi asendub vesinikuaatomiga) ja MgBrOH-ks. See hüdrolüüsi meetod võimaldab määrata halogeeni aatomite arvu orgaanilises ühendis. Tänapäeval kasutatakse Grignardi lagundamist teatavate triatsüülglütseroolide keemilisel analüüsil.
Tööstuslik kasutamine
Grignardi reaktsiooni näide on tamoksifeeni tööstusliku tootmise põhietapp. (Tamoksifeeni kasutatakse praegu naiste östrogeeni retseptorpositiivse rinnavähi raviks):
Galerii
· 
Kolbi peale pandud magneesiumipöörded.
· 
Katta THF-iga ja lisada väike jooditükk.
· 
Kuumutades lisati alküülbromiidi lahus.
· 
Pärast lisamise lõpetamist kuumutati segu mõnda aega.
· 
Grignardi reaktiivi moodustamine oli lõppenud. Kolbi jäi veel väike kogus magneesiumi.
· 
Sel viisil valmistatud Grignardi reaktiiv jahutati enne karbonüülühendi lisamist 0 °C-ni. Lahus muutus häguseks, kuna Grignardi reaktiivi sadestus välja.
· 
Grignardi reaktiivile lisati karbonüülühendi lahus.
· 
Lahus soojendati toatemperatuurini. Reaktsioon oli täielik.
Seotud leheküljed
- Wittigi reaktsioon
- Barbieri reaktsioon
- Bodroux-Chichibabin aldehüüdi süntees
- Fujimoto-Belleau reaktsioon
- Organoliitiumreaktiivid
- Sakurai reaktsioon
Küsimused ja vastused
K: Mis on Grignardi reaktsioon?
V: Grignardi reaktsioon on metallorgaaniline keemiline reaktsioon, mille käigus alküül- või arüülmagneesiumhalogeniidid (Grignardi reaktiivid) ründavad polaarsetes sidemetes olevaid elektrofiilseid süsinikuaatomeid.
K: Millist tüüpi side tekib Grignardi reaktsioonis?
V: Grignardi reaktsioon tekitab süsinik-süsinik sideme.
K: Milliseid muid sidemetüüpe saab Grignardi reaktsiooni abil moodustada?
V: Grignardi reaktsioon võib moodustada ka süsinik-fosfor-, süsinik-tina-, süsinik-räni, süsinik-boor- ja muid süsinik-heteroatomi sidemeid.
K: Kuidas mõjutab Grignardi reaktsiooni alküülkomponendi kõrge pKa väärtus?
V: Alküülkomponendi kõrge pKa väärtus (pKa = ~45) muudab reaktsiooni pöördumatuks.
K: Millist tüüpi liitumisreaktsioonides osalevad Grignardi reaktiivid?
V: Grignardi reaktiivid osalevad nukleofiilsetes metallorgaanilistes liitumisreaktsioonides.
K: Millised on mõned Grignardi reaktiivide kasutamisega seotud puudused? V: Mõned Grignardi reaktiivide kasutamisega seotud puudused on nende reaktiivsus protiliste lahustite, näiteks vee ja happeliste prootonitega funktsionaalsete rühmade, näiteks alkoholide ja amiinidega; tundlikkus õhuniiskuse suhtes; ja raskused süsinik-süsinik sidemete moodustamisel, kui nad reageerivad alküülhalogeniididega SN2-mehhanismi abil.
K: Kes avastas Grigandi reaktsiooni ja reaktiivid?
V: Griand'i reaktsiooni ja reaktiivi avastamist omistatakse prantsuse keemikule Franחois Auguste Victor Griand'ile, kes sai selle töö eest 1912. aastal Nobeli keemiapreemia.
Otsige