Varajane karjäär
James alustas oma treeninguid Washingtoni piirkonnas asuvas professionaalses maadluskoolis. Ta alustas oma maadluskarjääri 1999. aastal sõltumatu ringkonnas. Tema esimene töökoht oli KYDA Pro Wrestling'i juures, kus ta kasutas ringinime Alexis Laree. See nimi on kombinatsioon tema lavanimest, mida ta tantsijana kasutas, ja tema teisest nimest. Laree'ina juhtis ta mitmeid meesvõistlejaid. Muu hulgas juhtis ta Tommy Dreamerit, kes võitis KYDA Pro raskekaalu meistritiitli. Märtsis maadles ta oma esimeses matšis. See oli Jake Damianiga peetud soostevaheline tag team matš ameeriklase Mike Browni ja Candie vastu. James treenis maadluses paremaks saamiseks mitmel pool. Nende kohtade hulka kuuluvad Funking Conservatory, mida juhib Dory Funk Jr. ja Extreme Championship Wrestling (ECW) dojo. Samuti alustas ta maadlust Maryland Championship Wrestlingi eest. Seal treenisid teda Ricky Morton ja Bobby Eaton. Kuna sõltumatu ringkond ei maksnud piisavalt, töötas James Olive Gardeni restoranis ettekandjana. Trish Stratus, endine WWE maadleja, oli ja on endiselt Mickie Jamesi eeskujuks.
Total Nonstop Action Wrestling
James töötas aasta aega Ring of Honor'is. Selle aja jooksul alustas ta ka maadlust Total Nonstop Action Wrestlingis. Alexis Laree'ina osales ta aluspesu battle royal'is. 26. märtsil 2003 võitis ta koos Amazing Rediga Kid Kashi - X-divisjoni meistri - ja Trinity vastu. Nädalaid hiljem sai temast Raven'i juhitud talli The Gathering esimene liige. 16. aprillil sai Lareest esimene (ja hetkel ainus) naine, kes maadles Clockwork Orange House of Fun'i matšis. Selles matšis osalesid Gathering ja Jeff Jarrett. Ta jätkas Gatheringiga maadlemist, kui nad tülitsesid Disciples of The New Churchiga. Selle vaenu ajal põletas James kayfabe tulekuuliga isa James Mitchelli. Ta maadles ka teises Clockwork Orange House of Fun matšis.
Ohio Valley maadlus
James püüdis kaks aastat töötada World Wrestling Entertainmenti (WWE) heaks. 2003. aasta augustis hakkas ta tööle WWE-sse. Nad saatsid ta treenima Ohio Valley Wrestlingi (OVW). James kasutas sel ajal veel nime Alexis Laree. Ta hakkas 29. jaanuaril 2004. aastal OVW jaoks televisioonis maadlema. Ta maadles aasta jooksul mitmes tag team matšis. Ta võitis 30. oktoobril Halloweeni kostüümivõistluse ja võitis 12. novembril Jillian Halli 1000 dollari suuruses matšis.
Laree alustas 20. juulil vaenu Beth Phoenixiga. See vaen algas pärast seda, kui Phoenix katkestas Laree'i intervjuu ajal. Kohtumine toimus 29. juulil. Laree kaotas Phoenixile. Võitlus jätkus septembris. Shelly Martinez lisati loosse, et olla Phoenixi poolel Laree vastu. 12. oktoobril ilmus ta OVW-s oma õige nime all. Ta lõpetas aasta kaotades matše Martinezi ja Jillian Halli vastu.
World Wrestling Entertainment
2005–2006
James'i kasutati esimest korda televisioonis WWE 10. oktoobri 2005. aasta Raw'i episoodis. Ta kasutas oma õiget nime. James kasutas WWE naiste meistri Trish Stratuse suurima fänni trikki. Loos oli, et kaks WWE diiva maadlesid koos tag team matšides. Jamesi tegelaskuju muutus aja jooksul Stratuse suhtes üha kinnisideeks. Halloweeni kostüümivõistlus oli osa loožist. James oli riietatud nagu Stratus. Ta hakkas isegi kasutama Stratuse isiklikke finišikombeid matšide ajal enda omadena. 12. detsembril maadles James ja võitis Victoriat. Matš pidi otsustama, kes maadleb Stratusega New Year's Revolutionil meistritiitli eest. Lese teemad lisati loosse, kus James suudles Stratust kibuvitsade all ja ütles talle ilusaid asju tema rindade kohta. Meistrivõistluste matšis kaotas James Stratusele, kuid näitas järgmisel õhtul Raw's siiski romantilisi kiindumusi tema vastu. Ta ütles Stratusele Royal Rumble'is, et armastab teda.
6. märtsil 2006 ütles Stratus Jamesile, et nad vajavad teineteisest eraldi aega. Nad maadlesid 18. märtsil 2006. aastal Saturday Night's Main Event'is meeskonnana. James ja Stratus võitsid matšis Candice Michelle'i ja Victoriat. Pärast mängu üritas James Stratust suudelda. Stratus lükkas ta eemale ja Jamesi tegelaskuju tegi täieliku kannapöörde. Ta ründas Stratust ringis. Jamesi tegelane ütles hiljem, et ta hävitab Stratuse. Need kaks naist maadlesid omavahel WrestleMania 22-l. James võitis matši, et saada esimest korda naiste meistriks. Kuigi James mängis matši ajal kannatajaid, meeldis ta fännidele rohkem kui Stratus. See lugu lõppes Backlashil rematšiga, kui Stratus seaduslikult oma õla välja nihutas, kui James teda rõngast välja viskas. James kaotas naiste tiitli 14. augustil Lita vastu. Matši ajal lõi Lita Jamesi tiitlivööga, kui Edge kohtuniku tähelepanu kõrvale juhtis. See põhjustab Jamesi ekraanitegelasele näo pöörde. Kui Stratus tšempionina pensionile läks, ei olnud enam naiste meistritiitlit. WWE korraldas turniiri, et nimetada uus meister. James osales sellel turniiril. Ta võitis turniiri alguses Victoriat ja Melinat. Ta jõudis Cyber Sunday's finaali. Finaalmängus kaotas ta Litale. 2006. aasta Survivor Seriesil võitis James Lita ja võitis oma teise naiste meistritiitli.
2007–2010
29. jaanuaril 2007 algas uus vaen Jamesi ja Melina vahel. Melina oli sel ajal naiste tiitlivõistluse esimene kandidaat. James alistas Melina 5. veebruaril, et hoida meistritiitlit. Pärast seda tegi ta koos Super Crazyga segapaarismängu Melina ja Johnny Nitro vastu. Melina alistas Jamesi ja kutsus teda välja tiitlivõistlusele. James kaotas naiste meistritiitli Melinale 19. veebruaril. Need kaks maadlesid WWE ajaloo esimeses naiste Falls Count Anywhere matšis. James kaotas Melinale. Matši lõpu lähedal kukkus James turnbuckle'ilt alla. Ta kukkus kaelale, kuid ei saanud raskeid vigastusi.
24. aprillil Prantsusmaal Pariisis toimunud majashow'l võitis James oma kolmanda naiste meistritiitli. Triple Threat Matchis Malina ja Victoriaga võitis James Victoriat. Siiski ei pannud ta Melinat, Jonathan Coachman ütles, et rematš toimub kohe. James kaotas tiitli tagasi Melinale. See andis talle WWE ajaloo lühima naiste meistritiitli valitsemisperioodi.
26. novembri Raw-saates võitis James Melina vastu Beth Phoenixi naiste meistritiitlile pretendeerivas matšis. See viis Jamesi ja Phoenixi vahelise tiitlimatšini 2007. aasta Armageddonil. James kaotas matši Phoenixile. 14. aprillil 2008 Londonis toimunud Raw'i saates võitis James Phoenixi ja võitis oma neljanda naiste meistritiitli. Judgment Day's kaitses James naiste meistritiitlit edukalt Phoenixi ja Melina vastu Triple Threat matšis. 2008. aasta SummerSlamil kaotas James meistritiitli tagasi Phoenixile. Ta kaotas selle SummerSlamil soolise tag team'i matšis. Selles matšis kaotas tema partner Kofi Kingston ka Intercontinental Title'i Phoenixi partnerile Santino Marellale. Mickie James vabastati WWE lepingust 22. aprillil 2010.